北京师范大学北师大心理学部认知神经科学与学习国家重点实验室贺永课题组及合作者创建人类全生命周期脑功能连接组发育图谱与参考标准

4月3日，北京师范大学心理学部认知神经科学与学习国家重点实验室、IDG/麦戈文脑科学研究院贺永团队及合作者在Nature Neuroscience以封面论文发表题为“Human lifespan changes in the brain’s functional connectome”的研究论文。该研究采用来自全球132个研究中心的33250名被试的脑功能磁共振影像数据，揭示了人类大脑功能连接组正常发育的关键里程碑，建立了全生命周期的发展图谱与常模，为神经发育疾病、精神障碍及神经退行性病变的脑健康数字化评估提供了参考标准。

从出生前到老年的全生命周期中，人类的大脑功能网络经历了从形成、发育到衰退的复杂过程，支撑着个体认知与行为的发展。许多脑疾病包括孤独症、抑郁症、阿尔茨海默病等都与脑功能连接异常有关。因此，构建人类全生命周期脑功能网络发展图表，建立人脑功能测量的参考标准，是脑科学领域亟待解决的重大科学问题。然而，绘制人类全生命周期脑功能网络的参考标准面临多重挑战：如何获取多中心大样本高质量磁共振脑功能影像数据，并建立融合多模态影像的统一质控分析方法和标准流程？如何建立从婴幼儿到成年大跨度年龄的脑解剖结构对应关系，进而绘制具有时空连续性的群组和个体脑功能分区图谱？以及如何解析全脑、系统、脑区多尺度水平，具有高可重复性和稳健性的全生命周期脑功能网络发育规律？

为了解决以上难题，贺永团队与全球100余家机构紧密合作，整合了全球最大规模（33250名被试）涵盖全生命周期的高质量多模态磁共振脑结构和静息态功能影像数据（图1）。在该研究中，团队首先在三大核心技术体系上取得突破：（1）建立跨中心多模态影像数据质控方法与标准：融合结构与静息态功能磁共振影像，开发自动化与专家验证结合的质控流程，最终从42428例原始数据中筛选出33250例高质量样本；（2）建立年龄特异性脑功能图谱算法：创新提出高斯加权迭代年龄群组图谱方法，将受试者划分为26个年龄组，通过概率加权生成连续年龄脑图谱，解决婴幼儿与成人脑结构和功能分区对应难题（图2）；（3）建立多尺度建模框架：采用广义加性模型解析全脑、系统、区域三级功能网络发育轨迹（图3-5）。

图1 该研究汇集的全球132站点脑功能影像数据年龄分布图

图2 全生命周期的人脑功能系统分区图谱及其发育规律

图3脑功能网络在全局尺度的变化曲线

图4 脑功能网络在系统尺度的变化曲线

图5 脑功能网络在脑区尺度的变化曲线

在全脑尺度上（图3），发现功能连接强度的平均水平和变异度均呈现“先升后降”的非线性轨迹。其中，功能连接强度在38岁（95%置信区间35.8-39.9岁）达到峰值，而功能连接变异度则在28岁（95%置信区间26.1-29.9岁）率先登顶。虽然短程连接强度的平均水平呈现非线性下降的轨迹，但是长程连接的非线性上升持续到45.7岁（95%置信区间43.5-47.4岁），之后才开始呈现下降模式。这一发现首次量化了人类大脑功能网络在全局水平成熟与衰退的关键时间节点，提示脑功能网络在中年期仍具有较大神经网络可塑性。

在系统尺度上（图4），构建了26个年龄分组的功能分区脑图谱，涵盖七类经典功能网络（视觉、躯体运动、默认模式等）。通过独创的高斯加权迭代年龄特异性群组图谱生成方法，并结合个体化迭代策略，为每名被试生成了个体化功能系统分区图谱。发现大脑初级感觉运动系统在出生左右即达到了与成人图谱80%的相似度，而与高级认知加工相关的内外侧额顶系统则在4至6岁之间才达到类似水平。研究也发现，全脑系统分离度（功能特异性指标）在25岁左右达到顶峰，之后呈现较为平稳的状态，到65岁逐渐下降。其中，与视觉网络等初级系统相比，默认模式网络与额顶网络的分离度更晚成熟，大概在成年早期（26-28岁）达到顶峰，却在老年期急剧下降，提示这些高级认知网络对衰老更为敏感。

在脑区尺度上（图5），发现大脑网络在区域水平的时空发育遵循“感觉运动-联合皮层”轴原则：从初级感觉运动皮层向额顶联合皮层梯度式推进，与大脑进化轨迹高度吻合。主成分分析显示，该空间轴可解释60.4%的区域发育变异。最后，研究通过多种模型验证策略全面验证了上述方法和结果的稳健性和可重复性。

该研究系统解析了人类大脑功能网络发育的关键里程碑及其时空演化规律，绘制了脑功能网络在整个生命周期的参考图表，填补了脑功能领域缺乏参考常模的空白，为探索人类脑智的形成、发展与衰老规律提供了宝贵数据资源，为全年龄段的脑健康数字化评估以及脑疾病的精准诊疗提供了参考标准。

该论文第一作者为博士生孙良龙，贺永教授为通讯作者，合作者包括来自北京大学、北京大学第三医院、北京大学第六医院、湘雅二院、华西医院、解放军总医院、宣武医院等30余家科研院所与医院，以及ABCD、ABIDE 、ADNI、BCP、Cam-CAN、DIDA-MDD、HCP、MCAD、UKB等20余个国际数据联盟。该研究受到国家自然科学基金创新研究群体、国家科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目等项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/neuro/volumes/28/issues/4