山东大学山大二院在癌症及抗病毒免疫领域取得新进展

近日，山东大学第二医院基础医学研究所助理研究员贾梦琪、助理研究员卢琳琳分别在各自研究领域取得研究进展，成果发表国际主流学术期刊。

3月3日，基础医学研究所在Redox Biology（1区，影响因子10.7）上，发表了题为“AGR2-mediated cell-cell communication controls the antiviral immune response by promoting the thiol oxidation of TRAF3”的研究成果，贾梦琪为文章的独立第一作者，苑辉卿教授为独立通讯作者，山东大学第二医院为唯一通讯单位。该研究揭示了PDI成员AGR2在抗病毒免疫中的新功能。研究人员通过数据库分析和通量筛选发现，在RNA病毒感染的肺上皮细胞中，PDI家族成员AGR2的表达和分泌显著增加，通过AGR2全身敲除、过表达小鼠模型以及体外实验，证实AGR2负调控I型干扰素（IFN-I）的产生。尽管AGR2在免疫细胞中缺失，但上皮细胞分泌的AGR2能够通过内吞作用进入免疫细胞，抑制抗病毒固有免疫信号转导。通过对信号通路节点蛋白分子的筛选，确定TRAF3是AGR2新的互作蛋白。AGR2通过其半胱氨酸氧化修饰TRAF3的296位半胱氨酸残基，从而阻碍TRAF3的K63连接泛素化以及TRAF3-TBK1复合物的形成，最终抑制TRAF3诱导的抗病毒固有免疫反应。该研究揭示了半胱氨酸依赖的氧化修饰维持固有免疫稳态的分子机制，明确了AGR2是一种新的抗病毒固有免疫信号转导抑制分子。该研究为病毒感染、自身免疫性疾病的诊治提供了新的思路。

另外，基础所助理研究员卢琳琳为共同第一作者，与中山大学药学院团队合作，于1月3日在Acta Pharmaceutica Sinica B（1区，影响因子14.8）上，发表了题为“BRD4 regulates m6A of ESPL1 mRNA via interaction with ALKBH5 to modulate breast cancer progression”的研究成果。基于溴结构域蛋白家族的BRD4在乳腺癌进展中的作用，发现抑制BRD4的活性能够显著降低乳腺癌细胞mRNA的m6A甲基化水平，并抑制其恶性程度，而此过程与上调去甲基化酶AlkB同源蛋白5（ALKBH5）相关，BRD4降低ALKBH5 mRNA 的稳定性，主要是通过抑制其 3′非翻译区（3UTR）与RNA结合蛋白RALY之间的结合实现的。此外，BRD4作为泛素酶TRIM21和ALKBH5结合的支架，促进ALKBH5蛋白的泛素化降解。动物和临床研究进一步证实了BRD4/ALKBH5/ESPL1通路在乳腺癌进展中的关键作用，该研究为理解组蛋白修饰与RNA甲基化之间的相互作用提供了新的视角，也为乳腺癌治疗提供了潜在的新靶点。

病毒感染引发的适度免疫应答可清除病毒，但过度反应会释放大量炎症因子造成自身组织损伤，严重时可导致死亡。机体能通过调节抗病毒感染与免疫抑制之间的平衡规避免疫系统的过度活化。蛋白二硫键异构酶（Protein disulfide isomerase, PDI）家族是一类位于内质网的酶，其主要功能是催化形成、断裂以及重排二硫键，发挥稳定蛋白结构的功能。由于PDI底物蛋白多，其功能异常与疾病的发生密切相关。近年来发现PDI具有调控炎症、免疫应答的作用，且具有两面性。

医院科研人员始终紧密围绕临床需求，致力于开展前沿性与创新性研究，不断积累与探索，研究成果也在不断增加。科研人员也将继续秉持创新精神，为疾病的诊断与治疗提供新思路。