山东大学微生物改造技术全国重点实验室在环肽类药物从头发现领域取得新进展

近日，微生物改造技术全国重点实验室尹贻贞教授课题组、武大雷教授课题组联合中科院青岛生物能源与过程研究所副研究员李峰伟，在环肽类药物从头发现领域取得新进展，相关成果以研究论文形式发表于Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS）杂志，题为“De novo Discovery of a Molecular Glue-like Macrocyclic Peptide that Induces MCL1 Homodimerization”。山东大学博士后李峰伟（已出站），硕士毕业生张萌萌、刘超为本文共同第一作者，尹贻贞教授、武大雷教授、李峰伟副研究员为本文共同通讯作者，山东大学微生物改造技术全国重点实验室为第一完成单位和通讯作者单位。

环肽因其独特的分子结构与功能特性，在生命健康、食品、美容、材料等领域应用广泛，成为生物探针与分子工具的重要组成。同时，环肽在药物研发中正不断突破瓶颈。作为介于小分子药物与抗体等生物大分子之间的一类中分子药物，环肽拥有抗菌、抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性。然而，环肽来源长期受限于天然产物、天然肽及其类似物，严重制约了其广泛应用。针对这一局限，通过人工构建大容量环肽库并基于靶标筛选，为环肽类药物创新研发提供了解决方案。通过引入非天然氨基酸，可更大地拓展化学多样性和探索化学空间，有助于推动具有全新结构和独特作用机制的环肽的从头发现。

本研究以BCL-2家族抗凋亡蛋白——髓系白血病蛋白1（MCL1）为靶点，通过随机非经典多肽整合发现（RaPID）技术，从构建的大容量（10的12次方以上）环肽库中从头筛选出一个高亲和力环肽5L1（KD值为7.1 nM）。进一步研究确证了5L1能够作为分子胶，与两个MCL1的BH3结合口袋同时结合，诱导MCL1同源二聚化，从而阻断其与下游促凋亡蛋白的相互作用来发挥抗血液肿瘤潜力。该研究不仅为开发高特异性MCL1抑制剂提供了全新思路，也展现了环肽在分子胶研究领域的独特优势与功能。

尹贻贞教授课题组长期聚焦环肽类药物从头发现，致力于构建多样化环肽库以及筛选独特结构和功能环肽，以实现环肽类药物来源的拓展及功能的创新。近年来在灵活体外翻译（FIT）系统和随机非经典多肽整合发现（RaPID）技术支撑下取得系列研究进展，相关成果发表在多个国际期刊上，如Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2025)、J. Am. Chem. Soc. (2022, 2019)、Angew. Chem. Ed. Int. (2019)、Cell Chem. Biol. (2020)、Chem. Sci. (2024)、J. Med. Chem. (2024, 2023)、ACS Chem. Biol. (2024)、Eur. J. Med. Chem. (2024)等。在第十七届中国国际多肽学术会议上荣获“青年多肽科学家奖”。

武大雷教授课题组在靶向BCL-2家族抗凋亡蛋白的环肽发现和作用机制研究中取得了系列成果。此前与厦门大学吴川六教授课题组合作，利用噬菌体展示技术筛选得到靶向BCL-2和BCL-XL的环肽分子（Nat. Commun. 2024）；并利用更换交联剂等改造方法，获得了结合BCL-XL特异性更高的新环肽分子（Sci. China Chem. 2025）。环肽可通过精细调控蛋白-蛋白相互作用实现选择性抑制，为靶向BCL-2家族研发下一代药物提供了新思路。