清华大学生命学院葛亮课题组合作揭示RAS突变肿瘤过程中特异性自噬的调控机制

细胞自噬是真核细胞中保守的降解性代谢通路，对维持细胞内稳态及生存起着至关重要的作用，自噬的异常与诸多疾病的发生发展密切相关，例如癌症等。多年来，领域内的科学家一直在试图靶向自噬来治疗癌症。但目前尚未有特异性靶向自噬而治疗癌症的药物被成功开发，其重要原因是导致自噬失调的具体分子事件，特别是癌症相关自噬和生理性自噬（如饥饿诱导的自噬）之间的差异尚未阐明。随着对自噬在肿瘤发生发展过程中调控作用的研究，靶向自噬的肿瘤治疗逐渐变得重要，现在已经报道了通用靶向溶酶体（自噬）的药物氯喹作为肿瘤治疗的自噬通用药物，但是氯喹的非特异性会影响到很多生理过程，例如会抑制机体基础自噬和机体的免疫系统，导致靶向自噬抑制肿瘤的临床应用遇到瓶颈。

3月7日，清华大学生命科学学院葛亮课题组、药学院张敏课题组与广州医科大学冯杜课题组合作，以“致癌性RAS通过P38-ULK1-PI4KB轴诱导一种独特形式的非经典自噬”（Oncogenic RAS Induces a Distinctive Form of Non-Canonical Autophagy Mediated by the P38-ULK1-PI4KB Axis）为题在《细胞研究》（Cell Research）上发文。研究报道了RAS突变肿瘤过程中异常自噬的调控机制（图1），并发现异常自噬的特有细胞器，揭示了靶向PI4KB磷酸化可以特异性抑制RAS突变肿瘤的发生发展。与传统自噬通用药物氯喹作用不同，Tat-Pep.1促进CD8+T细胞的浸润。

图1.RINCAA调控机制

研究人员以RAS突变的癌症模型探索自噬在肿瘤中的详细分子机制，发现了一种由RAS突变表达诱导的非经典自噬，命名为RINCAA （RAS-Induced non-canonical autophagy via ATG8ylation）。与饥饿诱导的自噬相比，RINCAA受不同的自噬因子调控，形成ATG8家族蛋白（如LC3和GABARAP）标记的多膜泡和多层结构的非经典自噬体结构，将其命名为RIMMBA（RAS-induced multivesicular/multilaminar bodies of ATG8ylation）（图2）。

图2. 电镜观察饥饿诱导的自噬体与RAS诱导的RIMMBA RINCAA的一个显著特征是经典自噬通路中的PI3K被替换为PI4KB。研究者鉴定了P38-ULK1-PI4KB-WIPI2级联信号控制这一过程，KRAS激活下游P38通路，进一步促进ULK1的激活。激活的ULK1促进PI4KB在S256和T263位点磷酸化并促进PI4P的产生，WIPI2作为PI4P效应器招募ATG16L1/ATG12-ATG5酯化复合体促进ATG8ylation和非经典自噬体的形成

在RAS突变的肿瘤细胞系与结直肠癌病人中，PI4KB在S256与T263位点的磷酸化水平均显著上调，表明PI4KB在S256与T263位点的磷酸化可能作为RAS突变肿瘤治疗的一个非经典自噬的特异性靶点。研究人员设计并合成的Tat-Pep1底物肽可以靶向抑制PI4KB在S256与T263位点的磷酸化进而抑制RINCAA活性，最终抑制KPC胰腺癌模型的肿瘤生长，延长KPC胰腺癌模型生存期，效果比自噬通用药物氯喹更好（图3）。Tat-Pep1底物肽靶向RINCAA的高特异性同时保持机体的免疫活性，奠定了PI4KB磷酸化可作为一种非常有潜力的靶向自噬的肿瘤治疗靶点。未来基于靶向PI4KB在S256和T263磷酸化的小分子药物也将为临床RAS突变肿瘤病人带来新的希望。

图3.Tat-Pep1抑制KPC小鼠肿瘤生长并延长其生存期

清华大学生命科学学院副教授葛亮、药学院副教授张敏和广州医科大学教授冯杜为论文通讯作者。清华大学生命科学学院博士后王晓娟、博士后李树林和广州医科大学2021级博士生林士茵（已毕业）为论文第一作者。清华大学生命科学学院教授邓海腾为该研究提供了宝贵意见，清华大学生命科学学院蛋白质中心冷冻电镜平台工程师李英、博士后韩亚平、2018级博士生王娟娟（已毕业）、2021级博士生黄智颖以及2019级本科生詹童（已毕业）为研究提供了诸多帮助。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、新基石科学基金、中国博士后科学基金、清华大学笃实基金和清华大学水木学者项目的支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01085-9

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲