清华大学生命学院时松海课题组揭示前额叶皮层神经元初级纤毛调控动物压力的新机制

生物的一生伴随着各种各样的压力，应激性是生物的本质特征之一。大脑是脊椎动物感知和调控压力的中枢，目前业界对神经元如何在细胞层面初始地感知并转导压力信号仍然缺乏清晰的认知。对此的研究有助于理解神经元在压力响应中的细胞学机制，并为焦虑症、抑郁症等神经精神疾病防治提供新理论。

初级纤毛是以微管为基础的、突出于细胞表面的微小的细胞结构，广泛存在于脊椎动物非分裂的细胞上。初级纤毛被认为是细胞的天线，感知胞外信号并通过下游通路调控细胞的行为和功能。人们在60多年前就已在哺乳动物大脑皮层神经元中发现初级纤毛结构，但至今对其识别的胞外信号及信号通路缺乏认知。

3月7日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、北京生物结构前沿研究中心、新基石科学实验室时松海课题组在《神经元》（Neuron）杂志上在线发表了题为“前额叶皮层神经元初级纤毛的蛋白激酶A信号调控小鼠压力”（Primary ciliary protein kinase A activity in the prefrontal cortex modulates stress in mice）的研究性文章。研究首次揭示了小鼠前额叶皮层兴奋性神经元上的初级纤毛调控动物压力的新机制。

该研究通过观察大脑神经元初级纤毛形态，发现两种经典的动物压力模型——慢性身体束缚压力（CRS）及慢性社交挫败压力（CSDS）——均导致压力相关脑区前额叶皮层（PFC）中神经元初级纤毛的特异性增长，提示了初级纤毛与动物压力间的关联。为了深入解析该关联，研究团队通过Cre/LoxP系统特异性敲除成熟小鼠大脑皮层兴奋性神经元中调控初级纤毛发生的关键蛋白CEP83，构建初级纤毛缺失模型。纤毛缺失小鼠具有正常的大脑皮层结构、社交行为和学习记忆功能，但表现出焦虑水平和急性压力响应水平的显著下降。此外，慢性压力可诱导野生型小鼠出现抑郁样行为，而纤毛缺失小鼠则表现出对慢性压力的抵抗，表现出抗抑郁样特性。为了进一步证明初级纤毛功能对小鼠压力调控的重要性，研究团队通过特异性敲除另一个初级纤毛组装关键蛋白TTBK2，构建了第二种纤毛缺失小鼠品系。在该小鼠中，同样观察到急性和慢性压力响应水平的显著下降，进一步表明神经元初级纤毛参与了动物压力的感知和调控。

为阐明神经元初级纤毛的功能机制，研究团队发现小鼠的压力激素皮质酮可类似地引起PFC神经元初级纤毛的显著增长，而慢性皮质酮注射引起的抑郁样行为及PFC兴奋性神经元可兴奋性的降低均依赖于初级纤毛的完整性。为确定PFC的核心作用，该研究团队通过重组腺相关病毒，选择性敲除PFC兴奋性神经元中的初级纤毛，复现了小鼠压力相关行为改变，而在感觉皮层特异敲除初级纤毛则不改变小鼠的相关行为。最后，该团队通过初级纤毛定位的环磷酸腺苷（cAMP）探针，发现皮质酮可引起PFC神经元初级纤毛内cAMP水平的上升，而特异性抑制cAMP的下游蛋白激酶A（PKA）信号则引起小鼠压力响应的下降以及抗抑郁样行为。这些结果表明小鼠PFC兴奋性神经元的初级纤毛通过cAMP/PKA信号通路感知压力激素皮质酮，介导小鼠压力相关的神经元活动调控，影响行为学表型的新功能。

前额叶皮层神经元初级纤毛的蛋白激酶A信号调控小鼠压力

研究填补了对成熟大脑皮层中神经元初级纤毛功能认知的空白，并为理解动物压力感知和抑郁样行为的形成过程开拓了新的方向。

清华大学“水木学者”杨嘉俊博士为论文第一作者，生命科学学院教授时松海为论文通讯作者，结构生物学高精尖创新中心研究员史航为共同通讯作者。清华大学生命科学学院2020级博士生董颖杰、刘捷为研究作出了重要贡献，生命科学学院2018级博士生彭榆玮、2020级博士生王玎、2021级博士生李磊、2018级博士生胡筱箐、2024级博士生黎进峰和助理研究员马健参与了研究工作。中国科学院深圳先进技术研究院生物医学光学中心研究员储军和王亮博士为研究提供了珍贵的cAMP荧光探针G-Flamp3。研究得到科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委创新群体项目、北京市卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京脑科学与类脑研究所与新基石研究员等项目的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.002

供稿：生命学院

编辑：李华山

审核：郭玲