山东大学高成江教授团队在神经退行性疾病领域取得新进展

近日，山东大学基础医学院高成江教授团队在Science Advances在线发表了题为“Listerin promotes alpha-synuclein degradation to alleviate Parkinson’s disease through ESCRT pathway”的研究成果。该研究揭示了泛素连接酶Listerin通过ESCRT途径促进α-突触核蛋白降解，从而缓解帕金森病的分子机制。山东大学基础医学院博士研究生秦菲、曹润钰为本文共同第一作者，山东大学高成江教授、刘冰玉教授为共同通讯作者。山东大学为第一作者单位和独立通讯作者单位。

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为运动功能障碍，如姿势平衡障碍、肌肉强直、动作迟缓和静止性震颤。帕金森病的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡以及α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常累积。α-突触核蛋白的异常积累被认为是帕金森病发病机制的核心因素，导致神经元功能障碍和死亡。内体分选复合体（Endosomal Sorting Complexes Required for Transport，ESCRT）是一种负责蛋白质和细胞成分分选、运输和降解的重要细胞机制，研究表明其在清除聚集的α-突触核蛋白中起关键作用。然而，关于通过ESCRT途径降解α-突触核蛋白的具体机制，尚不明确。

高成江教授团队的研究首次揭示了Listerin蛋白在帕金森病中的重要作用。Listerin通过与α-突触核蛋白相互作用并介导其K27位泛素化，通过ESCRT依赖途径促进α-突触核蛋白在内体内的分选和降解。研究团队通过一系列实验证实了Listerin与α-突触核蛋白的结合及其在细胞内的共定位，并发现Listerin的表达增加能够显著降低α-突触核蛋白的水平，从而减轻其细胞毒性。研究团队通过构建帕金森病小鼠模型，发现Listerin的缺失加重了α-突触核蛋白诱导的嗅觉功能障碍和运动缺陷。相反，过表达Listerin能够显著改善帕金森病小鼠的行为学表现和病理进展。该研究不仅揭示了Listerin通过ESCRT途径调节α-突触核蛋白降解的新机制，还为帕金森病的治疗提供了新的潜在靶点。

高成江教授团队长期致力于天然免疫识别与活化的调控机制研究，相关研究成果发表在Nature Immunology，Immunity，PNAS，Journal of Experimental Medicine，Cellular & Molecular Immunology, Nature Communications，Advanced Science，Cell Reports等国际权威杂志上。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金项目等资助。