山东大学Nature！孙金鹏教授团队与北大孔炜教授合作鉴定神经酰胺的膜受体并发现降胆固醇以外的抗动脉粥样硬化新策略

3月7日，北京大学基础医学院孔炜教授团队联合山东大学高等医学研究院孙金鹏教授团队等，在国际顶尖学术期刊Nature线上加速发表题为“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的重要研究成果。北京大学医学部基础医学院博士研究生张思婷，山东大学口腔医学院博士后林慧，北京大学医学部基础医学院博士后王佳乐、博士研究生芮婧钰，山东大学高等医学研究院博士研究生王腾威，北京大学医学部基础医学院博士后蔡泽宇，山东大学高等医学研究院副研究员黄深明为本文的共同第一作者。孔炜教授、孙金鹏教授、姜长涛教授、郑金刚教授为本文通讯作者。

动脉粥样硬化是指血管内壁的粥样脂质斑块沉积，是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的“罪魁祸首”。长期以来，以他汀类药物为“主力军”的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的治疗策略仅使心血管不良事件的风险降低了约三分之一。仍有相当数量的患者，即便血脂水平已降至达标范围，却依旧面临“残余风险”。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者群体中，这一预防效果甚至几乎消失。

神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇对心血管事件的发生风险进行预测，因此被形象地称为“第二胆固醇”。然而，循环中的长链神经酰胺究竟如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病的发展？是否存在膜受体，如G蛋白偶联受体等，介导其致病信号传导？这一系列问题长期以来成为科学界亟待攻克的难题。

图一 筛选神经酰胺受体示意图

在此基础上，研究团队首次鉴定出神经酰胺C16:0的内源性膜受体为半胱氨酰白三烯受体2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受体P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。当这两种受体识别神经酰胺后，会触发Gq蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成显著加剧。

图二 神经酰胺-慢性肾病合并冠心病的新型生物标志物与治疗靶点

动物实验显示，在不影响血脂水平的前提下，敲除相关受体或使用受体拮抗剂，能够有效阻断神经酰胺的致病效应。若同时阻断这两种受体，对减轻动脉粥样硬化斑块负荷的效果更为显著。在慢性肾病与动脉粥样硬化关系的研究方面，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性，这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型生物标志物。在慢性肾病合并动脉粥样硬化的小鼠模型实验中，也观察到类似现象，即小鼠血浆神经酰胺显著升高，而通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程，双受体阻断对抑制斑块形成具有协同增效作用。

图三 C16:0神经酰胺- CYSLTR2 – Gq复合物的结构

此外，研究团队还成功解析了“C16:0神经酰胺- CYSLTR2 – Gq”复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。

综上所述，此项研究成果首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新的“解题思路”，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。

本研究获得了科技部专项、国家自然科学基金委的支持。

孙金鹏团队长期致力于GPCR的配体发现、药物靶点确证、功能研究和小分子确证，以通讯作者在Nature（9篇），Science（2篇），Cell (4篇）等国际期刊发表多篇文章。揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；揭示了痒觉受体的内源性配体和独特的激活模式（Nature. 2021;600(7887):164-169）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature. 2022a 604(7907):771-778; Nature. 2022b 604(7907):763-770）；解析了嗅觉受体对气味的感知机制(Nature. 2023 Jun;618(7963):193-200)。研究成果入选2023年中国十大科技进展、2023年度中国高等学校十大科技进展等。在Nature、Science、Cell等杂志发表文章90余篇。