山东大学药学院生物药物与糖类药物研发团队王凤山、刘纯慧教授课题组在肝素类抗凝新药物研究中取得进展

近日，药学院、国家糖工程技术研究中心刘纯慧教授课题组采用拓展的化学酶法策略首次合成鱼精蛋白可中和、不良反应风险低的抗凝肝素寡糖新分子，为肝素类抗凝药物的迭代升级奠定坚实基础。该成果以“Rationally designed chemoenzymatic synthesis of heparan sulfate oligosaccharides with neutralizable anticoagulant activity and low severe complications”为题发表于糖研究领域Top期刊Carbohydrate Polymers，药学院博士研究生张桂姣，硕士研究生马亚卿、仇亚琪为论文共同第一作者，刘纯慧教授为通讯作者，山东大学为第一作者和第一通讯单位。

肝素（heparin）是临床上预防和治疗静脉血栓形成的首选抗凝剂，全球市场规模超过90亿美元，属于“重磅”糖类药物。现有肝素类药物主要为来源于猪小肠的多组分混合物，供应链脆弱且存在诸多无法克服的局限性。为此，团队首次利用大肠杆菌和昆虫细胞表达系统表达2-O-硫酸转移酶（2OST）并探究两种重组2OST的底物特异性，高效合成了含2-O-硫酸化葡糖醛酸（GlcA2S）残基的肝素寡糖，并进一步用化学酶法构建出含与抗凝血酶（AT）结合序列的肝素十二糖（12-mer）和十糖（10-mer），两种合成的肝素寡糖均具强效抗Xa因子活性。特别是肝素10-mer寡糖，表现出与普通肝素相似的、鱼精蛋白可有效可逆转的抗凝血活性，是迄今最小的“可中和”抗凝肝素分子，且其危及生命的肝素诱导的血小板减少症（HIT）的潜在风险低于临床上应用最广泛的依诺肝素。该研究不仅在生物酶法合成肝素技术上有突破，还通过引入罕见的GlcA2S残基成功设计了兼具可逆抗凝血活性和低HIT风险的新肝素寡糖，为开发新一代抗凝新药奠定了坚实基础。研究成果已经获得中国专利授权和PCT专利申请，并正与相关企业合作推动该抗凝新药的产业化。

刘纯慧教授课题组长期专注化学法与酶法组合策略合成肝素、硫酸软骨素等糖胺聚糖类化合物，取得一系列具有开发前途的候选药物。其研究工作得到了国家重点研发计划、国家基金等资助。