山东大学陈子江/赵涵团队在生殖代谢病跨代遗传领域取得系列新进展

近日，生殖医学与子代健康全国重点实验室、山东大学妇儿与生殖健康研究院、山东大学附属生殖医院陈子江/赵涵教授团队在生殖代谢病跨代遗传与干预研究领域取得突破性进展，相关成果以研究论文形式发表于国际重要期刊Cell Metabolism和Cell Discovery杂志，山东大学为第一作者和通讯作者单位。

生殖代谢病是一类同时影响生殖系统和代谢功能的复杂疾病，其中以多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome, PCOS）最为典型和常见。PCOS不仅表现为高雄激素和排卵障碍等生殖问题，还常合并肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢异常，形成生殖障碍与代谢紊乱相互加剧的恶性循环。更为严峻的是，PCOS具有家族聚集性和高度遗传性：PCOS患者的女儿患PCOS的风险高达正常女性的五倍，而PCOS患者的儿子和兄弟也常表现出高雄激素性脱发、血脂异常及胰岛素抵抗等类PCOS特征。动物实验进一步证实，PCOS的影响可延续至第三代，呈现跨代遗传。然而，目前对PCOS的传代机制仍知之甚少，且缺乏有效的干预策略以阻断其跨代传递。

陈子江/赵涵团队通过经典的产前雄激素暴露方法构建了类PCOS小鼠模型，结合体外受精-胚胎移植和代孕技术，证实雌性卵子可独立介导PCOS的跨代遗传，更为重要的是，研究首次揭示了母体热量限制（caloric restriction, CR）饮食干预可通过恢复卵子和子代成体组织中胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因的异常DNA甲基化，有效阻断PCOS的跨代遗传。这一发现在孕前CR的PCOS患者胚胎甲基化组数据中得到了验证。该研究揭示了CR在通过DNA甲基化重编程阻止PCOS遗传中的关键作用，强调了PCOS女性孕前代谢管理的重要性。相关成果以“Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming”为题，发表在Cell Metabolism杂志。山东大学陈子江院士为资深作者，赵涵教授、赵世刚教授为该论文的共同通讯作者。博士后柳越、博士研究生董一为该论文的共同第一作者。

（图源自Cell Metabolism）

在父系传代研究中，研究团队证实产前雄激素暴露的雄性子代小鼠呈现高血糖和葡萄糖不耐受等代谢紊乱，且该表型可通过精子跨代遗传至第三代。机制研究揭示高雄子代小鼠的精子中胰岛素分泌相关基因同样发生DNA甲基化重编程，这种异常甲基化被持续保留至后代胰岛中，通过改变胰岛素分泌基因表达进而影响糖代谢。临床母儿出生队列数据进一步验证了这一发现。值得注意的是，热量限制饮食和二甲双胍干预可通过恢复雄鼠精子的异常DNA甲基化模式，有效阻断高血糖和葡萄糖不耐受等代谢异常的传递。该研究揭示了母体高雄激素暴露导致男性后代糖尿病易感风险增加的跨代遗传效应及其表观遗传机制，提出通过CR和二甲双胍干预阻断父系代谢风险遗传的新策略。相关成果以“Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure”为题，发表于Cell Discovery杂志，山东大学陈子江院士、赵涵教授、张玉青副研究员为共同通讯作者，张玉青副研究员、胡守蕊博士研究生为共同第一作者。

（图源自Cell Discovery）

上述研究系统证实，PCOS样生殖代谢紊乱可分别通过母系（卵子）和父系（精子）独立遗传至第三代，显著增加后代患病风险。配子源性表观遗传改变在成体组织中的继承，以及两性共有的胰岛素分泌相关通路基因异常甲基化，为揭示PCOS跨代遗传的分子机制提供了重要线索。尤为重要的是，无论是在母系还是父系中，亲代热量限制（CR）饮食干预均能有效纠正配子中的异常DNA甲基化模式，阻断PCOS及相关代谢紊乱的跨代遗传。这一发现凸显了CR在纠正PCOS相关表观遗传异常中的巨大潜力，为其临床转化提供了强有力的科学依据。

陈子江/赵涵教授团队长期致力于生殖代谢病PCOS的遗传与干预研究，取得了一系列重要成果，不仅揭示了PCOS的遗传病因并阐明其作用机制，还为临床有效干预提供了新思路。相关研究先后发表于NEJM、Nature Genetics、Cell Metabolism、Nature Communications、Cell Discovery、PNAS等权威期刊。上述研究工作得到了武汉大学宋保亮院士、清华大学颉伟教授、复旦大学李小英教授、中科院刘江教授、高飞教授、郭帆教授和蒋岚教授以及齐鲁医院张文程教授团队的大力支持，并得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金、山东大学攀登计划创新团队等项目的资助。