山东大学侯进教授、祁庆生教授在非模式微生物解脂耶氏酵母代谢工程研究中取得系列进展

近日，微生物改造技术全国重点实验室侯进教授、祁庆生教授团队在非模式微生物解脂耶氏酵母代谢工程取得系列进展，在Green Chemistry、ACS Sustainable Chemistry & Engineering、Bioresource Technology期刊连发三篇论文，改造非模式微生物解脂耶氏酵母高效合成视黄醇、视黄酯、阿替匹林C（Artepillin C），以及分泌角鲨烯。论文系统地优化了解脂耶氏酵母的交配技术用于天然产物合成，建立了膜不透性萜类的分泌途径，为解脂耶氏酵母在生物合成高价值化合物中的应用提供了新的思路和方法。

在Green Chemistry发表的论文中，研究人员通过代谢工程和发酵条件优化，成功在解脂耶氏酵母中实现了视黄醇酯的生物合成。视黄醇及其衍生物在医药和化妆品领域具有重要应用价值，但传统化学合成方法存在环境污染和成本高的问题。该团队通过代谢工程使工程菌产生了5.89 g/L的视黄醇。当发酵条件从氮充足改为氮限制时，工程菌的代谢产物从视黄醇转变为视黄醇酯，产量高达8.18 g/L。这一产量是迄今为止微生物生产视黄醇和视黄醇酯的最高水平，为维生素A的可持续生物合成奠定了基础。文章第一作者是山东大学博士研究生张瑾，通讯作者是侯进教授。

在ACS Sustainable Chemistry & Engineering发表的论文中，团队利用解脂耶氏酵母实现了异戊烯芳香类化合物的生物合成。异戊烯化的香豆酸，阿替匹林C和drupanin是巴西绿蜂胶的活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性，但由于其在自然界中含量极低，限制了其广泛应用。该团队通过代谢工程和酵母交配策略，分别在两个单倍体菌株中工程化合成香豆酸和异戊二烯焦磷酸（DMAPP），然后通过交配将这两个菌株结合，构建了合成异戊烯基芳香化合物的二倍体菌株。该菌株生产了52.26 mg/L的drupanin和7.45 mg/L的阿替匹林C，总产量达到59.71 mg/L，这是微生物细胞工厂中异戊烯化香豆酸合成的最高水平。此外，该团队还首次在解脂耶氏酵母中实现了8-异戊烯柚皮素的生物合成。文章第一作者是山东大学博士研究生刘建辉，通讯作者是侯进教授。

在Bioresource Technology发表的论文中，团队探索了解脂耶氏酵母中角鲨烯的分泌工程。角鲨烯是一种具有重要药用和保健价值的三萜类化合物，但其疏水性导致其在细胞内积累，限制了产量。该团队通过角鲨烯代谢工程，筛选ABC转运蛋白和氧化甾醇结合蛋白（OSH），并开发了一种OSH3蛋白介导的代谢物运输系统，成功将角鲨烯分泌到细胞外。工程菌实现了3.43 g/L的角鲨烯分泌，占总产量的27.2%，这是迄今为止报道的最高分泌水平。该研究为解脂耶氏酵母在疏水性萜类化合物的微生物生产中提供了高效的分泌平台。文章第一作者是山东大学博士后柴亮和硕士研究生车佳欣。通讯作者是祁庆生教授。山东大学微生物改造技术全国重点实验室为三篇论文的第一完成单位和通讯作者单位。

上述研究成果不仅展示了解脂耶氏酵母在生物合成高价值化合物中的巨大潜力，也为可持续生物合成提供了新的策略和方法。这些研究为利用非模式微生物细胞工厂生产更多天然产物奠定了坚实的基础。